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重大突破!Nature刊發(fā)!黃荷鳳院士和徐國良院士團(tuán)隊(duì)揭示糖尿病代際遺傳機(jī)制
作者:信息來源:發(fā)布時(shí)間:2022/05/20 16:57:33

有句俗話說,糖尿病、高血壓、高血脂等慢性病,“得上了就是一輩子”。它們不僅會(huì)給個(gè)人的生活增加負(fù)擔(dān),也是家庭乃至社會(huì)都要面對(duì)的難題。研究發(fā)現(xiàn),這類代謝病、慢性病與遺傳因素有一定關(guān)系,但是基因到底如何影響疾病的發(fā)生等問題,仍然充滿了未解之謎。

北京時(shí)間2022年5月18日23時(shí),國際頂級(jí)科技期刊Nature雜志在線發(fā)表了文章:“Maternal   inheritance   of   glucose   intolerance   via   oocyte  Tet3   insufficiency”。該文章發(fā)布了中國科學(xué)家對(duì)糖尿病代際遺傳研究的最新重大突破性成果。

全文鏈接:

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04756-4

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這項(xiàng)研究由浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院名譽(yù)院長黃荷鳳院士、中科院/復(fù)旦大學(xué)徐國良院士團(tuán)隊(duì)合作完成,教育部生殖遺傳重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院為共同第一完成單位。

研究證實(shí)了糖尿病的卵母細(xì)胞起源,首次揭示了卵子源性糖尿病代際傳遞中表觀遺傳甲基化的精確調(diào)控機(jī)制。研究還發(fā)現(xiàn),卵母細(xì)胞母本Tet3(tet methylcytosine dioxygenase 3)調(diào)控父本親緣遺傳特性,使子代胰島素分泌不足,從而導(dǎo)致糖尿病易感性的代際遺傳,為認(rèn)識(shí)和防控糖尿病等成人慢病提供了嶄新的科學(xué)視角。

同期Nature配發(fā)了瑞士弗里德希-米斯科舍生物醫(yī)學(xué)研究所Antoine H. F. M. Peters的點(diǎn)評(píng):“本研究發(fā)現(xiàn)了一種通過雌性生殖系傳遞子代表型的新機(jī)制,證實(shí)了高血糖使得卵子中TET3雙加氧酶的表達(dá)異常降低,阻礙了受精后對(duì)精子來源DNA的氧化去甲基化過程,進(jìn)而導(dǎo)致了成年后代的代謝受損?!?/p>

美國科學(xué)院院士Marisa Bartolomei和美國國家生殖表觀基因?qū)W研究中心主任Wei Yang教授在生殖生物學(xué)Biology of Rreproduction雜志上為該NATURE文章撰寫亮點(diǎn)評(píng)論:“研究建立了妊娠期高血糖癥對(duì)卵母細(xì)胞的表觀基因組產(chǎn)生不利影響與后代易患代謝紊亂之間的聯(lián)系,還揭示了潛在的機(jī)制。之前,這一假設(shè)從未得到驗(yàn)證,更不用說調(diào)節(jié)的分子機(jī)制了?!?/p>

疾病起源,從孕期到孕前

目前,臨床上普遍將起源于生命早期的代謝疾病、心血管疾病等慢性疾病稱為“發(fā)育源性疾病”——這也是黃荷鳳院士團(tuán)隊(duì)多年來不斷攻關(guān)的領(lǐng)域之一。黃荷鳳院士在國際上首次提出“配子/胚胎源性疾病”的學(xué)說并予以驗(yàn)證,致力于“母體孕期環(huán)境因素暴露致成人疾病發(fā)生機(jī)制”的研究,首次證實(shí)了孕期宮內(nèi)高糖等因素暴露能夠改變DNA甲基化,造成代際間的遺傳;此外,還發(fā)現(xiàn)疾病起源可前移至孕前(配子發(fā)育期)。

但是,相較于母體孕期的直接暴露,孕前(配子發(fā)育期)的不良環(huán)境因素如何傳遞給后代,其發(fā)生機(jī)制仍然存在諸多未解之謎。

在此背景下,黃荷鳳院士課題組與徐國良院士課題組開展合作,在既往的研究基礎(chǔ)上展開探索。他們以“孕前糖尿病”為切入點(diǎn),最終發(fā)現(xiàn):女性卵子可介導(dǎo)糖尿病的傳代效應(yīng),并找到了開啟卵源性代際遺傳模式的關(guān)鍵鑰匙——DNA去甲基化酶Tet3,闡釋了Tet3介導(dǎo)的代際遺傳的調(diào)控途徑和具體方式。

研究團(tuán)隊(duì)以孕前糖尿病為實(shí)驗(yàn)對(duì)象,建立鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠模型獲取糖尿病小鼠的卵母細(xì)胞,與正常雄鼠精子進(jìn)行體外受精,并將體外受精形成的早期胚胎植入正常代孕母鼠子宮中,繼續(xù)發(fā)育。在排除了孕期和產(chǎn)后的高糖環(huán)境干擾后發(fā)現(xiàn),子一代小鼠糖耐量受損(主要表現(xiàn)為胰島素分泌不足),而子二代小鼠則未出現(xiàn)明顯的糖耐量異常。

這一實(shí)驗(yàn)說明,卵母細(xì)胞在孕前就已被打上代謝異常的“烙印”,傳遞到后代并引發(fā)了糖尿病的代際遺傳。

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實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和子代主要表型圖

 

表觀遺傳是環(huán)境因素與疾病易感性之間的“橋梁”,研究人員利用卵母細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序,并逐一驗(yàn)證表觀遺傳調(diào)控工具酶后發(fā)現(xiàn):糖尿病小鼠卵細(xì)胞中的DNA去甲基化酶,也即母源效應(yīng)因子的“Tet3”有顯著下降。

本研究的合作團(tuán)隊(duì)徐國良院士課題組曾揭示過Tet3在卵細(xì)胞重編程中的作用:卵細(xì)胞來源的母源因子Tet3,負(fù)責(zé)修飾父本基因組DNA胞嘧啶甲基的氧化,從而啟動(dòng)DNA的去甲基化——這一研究結(jié)論為卵源性代際遺傳提供了方向。

本次新研究又進(jìn)一步證實(shí),高血糖小鼠來源的卵母細(xì)胞經(jīng)過體外受精之后,受精卵的雄原核中Tet3表達(dá)下降,基因組甲基化水平改變。子代胎鼠的胰島全基因組甲基化測序顯示,與胰島素分泌相關(guān)的重要限速酶葡萄糖激酶(Gck,Glucokinase)啟動(dòng)了子區(qū)DNA的高甲基化。

利用Tet3敲除小鼠驗(yàn)證發(fā)現(xiàn):卵母細(xì)胞時(shí)期Tet3基因敲除后,小鼠出現(xiàn)Gck啟動(dòng)子區(qū)域高甲基化、表達(dá)量下降和糖耐量異常。回補(bǔ)Tet3后,小鼠顯著恢復(fù)了甲基化水平和子代糖耐量受損表型。

這表明,Tet3在高血糖卵源性糖尿病傳代效應(yīng)中起到了關(guān)鍵的表觀遺傳調(diào)控作用。

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研究還得出了一項(xiàng)結(jié)論:雖然卵子經(jīng)歷了高糖暴露,但Tet3影響子代發(fā)病的靶基因并非母本基因,而是父本基因。

為了驗(yàn)證子代甲基化譜式改變的來源和可繼承性,課題組以目標(biāo)基因Gck為例,發(fā)現(xiàn)Gck啟動(dòng)子代的高甲基化,最早是來源于受精卵的雄原核,并能夠隨發(fā)育持續(xù)到子代成年小鼠的胰島中。在區(qū)分Gck基因高甲基化的父本和母本來源時(shí)發(fā)現(xiàn),在囊胚和子代胰島中,胰島素分泌基因都呈現(xiàn)父本特異性高甲基化。

這一結(jié)果顯示,在高血糖暴露后,胰島素分泌基因的高甲基化來源于父本基因組,并且傳遞到了子代。

研究團(tuán)隊(duì)還在浙江、上海多家醫(yī)院的生殖中心收集了臨床糖尿病患者的GV期卵母細(xì)胞和囊胚,樣本分別顯示出Tet3表達(dá)降低的趨勢和Gck啟動(dòng)子區(qū)高甲基化的狀態(tài)——這表明研究團(tuán)隊(duì)在小鼠模型中的發(fā)現(xiàn)具有臨床意義,在臨床指導(dǎo)和應(yīng)用上具備可能。

強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合,致力人民健康研究新突破

此次發(fā)布在Nature的研究成果,由教育部生殖遺傳重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院名譽(yù)院長黃荷鳳院士課題組,和中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心的徐國良院士課題組共同合作完成。黃荷鳳院士和徐國良院士為論文通訊作者,浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院陳賓博士、中科院分子細(xì)胞卓越中心杜雅蕊副研究員、復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院朱虹博士、中科院分子細(xì)胞卓越中心孫美玲博士和博士研究生王超為該文的共同第一作者。該工作還得到了浙江大學(xué)盛建中教授、英國阿爾斯特大學(xué)Peter R Flatt教授的大力支持和幫助。

黃荷鳳教授是中國科學(xué)院院士,英國皇家婦產(chǎn)科學(xué)院榮譽(yù)院士,發(fā)展中國家科學(xué)院院士。作為中國生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的代表和領(lǐng)軍人物,在幾十年的醫(yī)學(xué)生涯中,她一直致力于“配子/胚胎源性疾病”和“遺傳性出生缺陷防控”等方面的研究,取得了豐碩成果,是國家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃(863計(jì)劃)、國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(973計(jì)劃)、“十二五”國家科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目牽頭人,國家自然科學(xué)基金基礎(chǔ)科學(xué)基金共同PI、重大國際合作項(xiàng)目負(fù)責(zé)人,國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃重點(diǎn)專項(xiàng)負(fù)責(zé)人。3次獲得國家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng),4次獲省部級(jí)科技進(jìn)步獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)。

“目前高血壓、糖尿病等慢性疾病流行趨勢日益增加,成人期慢病預(yù)防效果不理想,迫使我們另開蹊徑,要從新角度尋求突破?!秉S荷鳳院士指出,包括這次研究成果在內(nèi)的一系列發(fā)育源性疾病研究成果,都在啟示我們,要充分認(rèn)識(shí)生命早期干預(yù)的可能性和重要性,從根本上轉(zhuǎn)變疾病防控的思路。

習(xí)近平總書記曾在出席全國衛(wèi)生與健康大會(huì)時(shí)提出,要“努力全方位、全周期保障人民健康”,并強(qiáng)調(diào)要堅(jiān)定不移地貫徹預(yù)防為主的方針,這也與古語云“上醫(yī)治未病”的智慧一脈相承。

黃荷鳳院士團(tuán)隊(duì)此次取得的研究成果,將對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)再次提前至孕前,為研究生命早期干預(yù)提供了關(guān)鍵理論基礎(chǔ)?!斑@項(xiàng)研究是我們接下來開展臨床研究和實(shí)踐的重要前提,研究成果有望成為臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用的經(jīng)典范例,這為提前管理時(shí)間,發(fā)育源頭防控慢病,降低出生缺陷、提高我國人口質(zhì)量提供了全新視角和策略?!?/p>

在黃荷鳳院士和團(tuán)隊(duì)成員的努力下,浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院生殖中心(浙江省第一家生殖中心)于1995年、1996年、2001年分別迎來了浙江省第一例“禮物嬰兒”“試管嬰兒”和“PGT嬰兒”等,迄今已為近六萬個(gè)來自全國各地的不孕家庭帶來了夢寐以求的寶寶。

黃荷鳳院士也是國家人類輔助生殖技術(shù)和精子庫第一部臨床指南的牽頭人,工具書《現(xiàn)代輔助生殖技術(shù)》主編和《實(shí)用輔助生殖技術(shù)》主編。黃荷鳳院士帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)進(jìn)行的生殖遺傳研究及臨床實(shí)踐一直處于全國領(lǐng)先水平,已經(jīng)成功地阻斷了包括遺傳性多囊腎?。ˋDPKD)、進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良、血友病、神經(jīng)纖維瘤、家族性腺瘤樣息肉、遺傳性乳腺癌-卵巢癌綜合征、Schaaf-Yang綜合征、多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤(家族性甲狀腺髓樣癌)、小腦共濟(jì)失調(diào)、成骨不全癥、 Leri-Weill軟骨發(fā)育不良等多種遺傳性疾病,其中幾種疾病的阻斷是世界首創(chuàng)或全國首創(chuàng)。

黃荷鳳院士還帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)完成了兩萬余名胎兒的遺傳學(xué)診斷和遺傳病家系的胚胎遺傳學(xué)診斷,避免了近3000名遺傳病兒的出生;建立了出生缺陷及罕見病精準(zhǔn)防控平臺(tái),為提高人口質(zhì)量建立了有效的遺傳疾病防控體系。與此同時(shí),對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)生育染色體變異患兒的病人、高齡、反復(fù)植入失敗和反復(fù)自然流產(chǎn)的女性,也可以借此技術(shù)和平臺(tái),生出正常孩子。

浙江省生殖醫(yī)學(xué)中心于1997年設(shè)立在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院,是全國最早開展輔助生殖全套技術(shù)的機(jī)構(gòu)之一,也是國內(nèi)在不孕不育和生殖遺傳病診治技術(shù)方面最先進(jìn)的臨床應(yīng)用平臺(tái)之一。

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院士門診

每月月初的第一個(gè)周一上午,黃院士一般都會(huì)在浙大婦院院士門診出診。

可以通過浙大婦院微信公眾號(hào)、浙江省掛號(hào)預(yù)約平臺(tái)等途徑預(yù)約。

教育部生殖遺傳重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室于2010年批復(fù)組建,掛靠單位是浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院,主要從“環(huán)境和干預(yù)的生殖遺傳效應(yīng)”“遺傳病的早期預(yù)警與優(yōu)生干預(yù)”“胎源性疾病的早期預(yù)警與有效干預(yù)”“生殖障礙相關(guān)疾病的生殖遺傳問題及防治”等4個(gè)方面進(jìn)行研究和探索。

防控出生缺陷,提高人口素質(zhì),是一代代科學(xué)家孜孜不倦上下求索的漫漫征程,亦是國家強(qiáng)盛、人民幸福的強(qiáng)大驅(qū)動(dòng)。

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院也將依托教育部生殖遺傳重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室等高能級(jí)科研支撐平臺(tái),臨床研究領(lǐng)域不斷拓展,科研攻關(guān)步伐大步邁進(jìn),持續(xù)攀登學(xué)科高峰,不斷尋求科研突破,為人民健康福祉做出更大貢獻(xiàn)。

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