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2020年新型冠狀病毒肆虐全球，對人類的生命安全與健康造成了巨大的威脅，也給社會經濟運行帶了不可估量的損失。盡管大多數新冠肺炎病毒感染者表現為無癥狀或僅輕中度癥狀，但約有20%的感染者會加重為顯著的肺炎癥狀，更有約5%的患者發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征而面臨死亡。那么新冠肺炎與普通肺炎在致病機制上有何不同，又是什么因素決定了新冠患者是否會由輕癥轉為重癥呢？

2021年1月21日，浙江大學醫(yī)學院附屬婦產科醫(yī)院錢俊斌研究員與比利時VIB研究所Diether Lambrechts 教授以及魯汶大學等團隊合作，在Cell Research雜志在線發(fā)表了題為“Discriminating mild from critical COVID-19 by innate and adaptive immune single-cell profiling of bronchoalveolar lavages”的研究。該研究對22位新冠肺炎和13位普通肺炎病人的肺泡灌洗液進行了單細胞轉錄組、免疫組 (TCR, BCR) 聯合測序，系統(tǒng)構建了新冠肺炎免疫反應圖譜 （圖1），第一次在單細胞水平上比較了新冠肺炎與普通肺炎在致病機制上的區(qū)別，并在整合分析后揭示了輕癥轉為重癥新冠肺炎的關鍵免疫學動態(tài)機制。

圖1:新冠肺炎肺泡灌洗液單細胞轉錄組、免疫組測序 

該研究發(fā)現新冠患者的肺泡灌洗液微環(huán)境出現了顯著的細胞組份變化，包括出現了大量活化的中性粒細胞、單核細胞、B細胞、NK細胞等，但肺泡巨噬細胞、上皮細胞等類型卻明顯減少。對每種細胞類型進行深度聚類分析后，該研究定義了由多達50種細胞表型組成的肺炎肺泡灌洗液單細胞圖譜。后續(xù)的軌跡分析發(fā)現多種免疫細胞類型的分化存在顯著差異 （圖2）。比如中、輕癥新冠患者較重癥具更多CD8⁺ T_RM細胞和CD4⁺ T_H17細胞的分化，其中前者出現明顯TCR克隆增值; 而在重癥病人中則涌現大量促進炎癥反應的CD8⁺ T_EX和CD4⁺ T_H1 細胞分化，后者出現大幅度TCR克隆增值。此外，新冠患者漿細胞BCR克隆增值明顯，但很快進入功能障礙的終末期。該研究還發(fā)現重癥患者單核細胞出現強烈炎癥表型，其向巨噬細胞分化的能力卻被削弱，以至缺乏肺泡巨噬細胞來清理被病毒感染的細胞。

圖2:CD8⁺ T細胞分化軌跡以及其在新冠肺炎中的病理改變

該研究進一步從單細胞轉錄組數據中分析出病毒特異性基因的表達 （圖3），并發(fā)現新冠病毒基因不僅在被感染的上皮細胞中表達，也在多種免疫細胞中表達。更有意思的是，新冠病毒的11種主要基因呈現出差異性表達，比如S基因主要在上皮細胞中表達，而N和ORF10等在免疫細胞中的豐度更高。進一步分析發(fā)現表達S基因的上皮細胞出現了增強病毒復制與增殖的免疫逃逸現象，而表達N基因的中性粒細胞則出現了顯著的先天性免疫激活，提示中性粒細胞在主動清理病毒過程中發(fā)揮重要作用。但此類中性粒細胞同時表達大量炎癥細胞因子并表現出長時間不受控制的激活狀態(tài)，這可能是導致細胞因子風暴和重癥進展的主要元兇。

圖3: 新冠病毒基因在不同細胞類型中的差異性表達

最后，該研究分析了以多種病理細胞表型作為治療靶點的可行性，并討論了目前用地塞米松等激素療法治療重癥新冠肺炎的潛在作用機制，為研發(fā)新的抗擊新冠病毒和挽救重癥患者的方法提供了重要的理論支持。

浙大醫(yī)學院附屬婦產科醫(yī)院的錢俊斌研究員與比利時VIB研究所的Diether Lambrechts 教授為該研究的共同通訊作者； Els Wauters, Pierre Van Mol, Abhishek Garg, Sander Jansen, Johan Neyts, Joost Wauters（比利時魯汶大學/大學醫(yī)院/VIB/Rega研究所）等為本研究共同貢獻作者。? 

全文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41422-020-00455-9

招聘信息：

錢俊斌博士為浙江大學醫(yī)學院附屬婦產科醫(yī)院“百人計劃”研究員，博士生導師，現面向海內外招聘優(yōu)秀博士后研究人員2名，研究助理/技術員1-2名，方向是利用單細胞多組學測序、高分辨率空間組等先進技術，開展對婦科腫瘤微環(huán)境與免疫治療等轉化醫(yī)學相關課題的研究。誠摯歡迎相關學科的青年學者加入團隊。